从基因组到虚拟细胞：机会、边界和过度想象
27.1地图之后，人会想问如果
细胞图谱把问题推到一个更大的尺度：细胞现在在哪里，像什么状态，和哪些邻居待在一起。屏幕往右切开以后，问题又变了。左侧是一张基因敲低列表，旁边有药物浓度表、溶剂、采样时间点和读数窗口；中间是一段训练数据说明，写着观察性数据和扰动数据来自哪些细胞；右侧是模型给出的状态轨迹，下面还开着基因组浏览器轨道和一张报告基因实验表。它们都像软件界面，真正问的却是：如果改动一个基因、加一种药物、换一个 DNA 碱基，实验表先查哪里。
虚拟细胞，英文是 virtual cell，指一类计算模型，试图预测细胞状态或细胞反应；它不是会分裂、代谢、死亡的数字细胞复制品。扰动，英文是 perturbation，指研究者有意改变系统：抑制一个基因，加入药物，加入细胞因子，改变培养条件，或者编辑一段 DNA。观察性数据，英文是 observational data，记录细胞在没有指定操控时的状态；扰动数据，英文是 perturbational data，记录细胞被某种操作改变之后的状态。
点云已经把当前位置画出来，药物浓度表和基因敲低列表马上把问题改成：改动以后，这些点会往哪里移动。基因组浏览器轨道又把同一个“如果”推到 DNA 上：一个变体会不会改变表达、剪接、染色质可及性或调控轨道。两条线都很有用，也都容易被讲过头。它们提前给出候选关系，不能直接给出细胞命运、疾病因果或临床结论。
所以，开头那几张表要先当成输入记录看。基因名、药物剂量、细胞背景、时间点、DNA 区间、模型版本和训练覆盖，都会决定预测能承担多重的解释。预测越早出现，追溯、对照和验证也要越早出现。
27.2扰动模型先看条件是否对得上
虚拟细胞和扰动预测最常见的输入，是一组条件。起始细胞状态可能来自单细胞表达矩阵，也可能来自某类细胞的平均表达画像；细胞背景要说明它是干细胞、免疫细胞、癌细胞、细胞系、原代细胞还是类器官；遗传扰动要写清楚基因名和操作方式。CRISPRi 是常见做法之一，它通过干扰转录来降低某个基因的表达，不等同于把基因从 DNA 上删掉。
药物扰动要写清药物、剂量、溶剂和处理时长。cytokine 是细胞因子，像免疫系统里的信号分子，加入细胞因子可以模拟某些刺激环境。剂量和时间点不只是表格里的小字：同一种药物低剂量可能调通路，高剂量可能引起毒性；6 小时看到的可能是早期转录反应，48 小时以后可能已经被二级效应盖住。模型若没有见过相近剂量、时间点和细胞背景，输出仍可参考，语气要降下来。
输出也通常不止“有效”或“无效”。transcriptome 是转录组，指某个时刻细胞里 RNA 读数的整体画像；differential expression 是差异表达，指哪些基因在两种条件之间明显上升或下降。扰动模型给出的常常是转录组改变、状态移动方向和差异表达基因清单。差异表达是一张追问清单，不是机制结论。
如果模型说某个药物会让一组炎症基因下降，研究者会看这些基因是否只是常见应激读数，还是确实贴近目标通路。如果模型说某个 CRISPRi 处理会把细胞从疾病样状态推向健康样状态，这条预测要拆成可测读数：哪些基因值得用 qPCR 复核，哪些变化需要单细胞测序重做，哪些蛋白读数、活性读数或显微图像能接住这条预测。状态轨迹看起来像箭头，实验里要落到重复、对照和具体读数。
条件表就是第一道边界：模型先问条件是否对得上。细胞类型、起始状态、扰动方式、剂量、时间点和读数窗口一旦变了，预测就可能从候选线索降级为远距离猜测。
27.3Arc Virtual Cell Atlas 和 State 应分层读
Arc Virtual Cell Atlas 适合放在数据资源层先读。Arc 当前工具页把它描述为包含 observation 和 perturbation 两类数据的资源，来自 over 600 million cells and growing，并说明它 first released in February 2025。这个页面还列出 Tahoe-100M、scBaseCount，以及 Virtual Cell Challenge 2025 的 training、validation 和 held-out test perturbation datasets。另一个发布页记录了 2025 年 2 月 25 日的初始发布，当时说 Atlas 从 over 300 million cells 的数据开始。两个数字代表资源增长过程中的不同时间点，不能混成同一个“当前规模”。
当前工具页对 Tahoe-100M 和 scBaseCount 的描述也要分层读。Tahoe-100M 被写成 100m cells from about 60,000 drug perturbation experiments，mapping the response of 50 cancer models to 1,100+ drug treatments。scBaseCount 在工具页上仍以 over 500 million cells and expanding 介绍；GitHub 的 publication release 又给出更细的当前整理状态，并说明 initial release 一般可视为 deprecated。这些数字说明训练材料和整理资源很大，不说明模型已经理解所有细胞行为。数据规模越大，越要问覆盖了哪些细胞、物种、组织、药物、剂量和时间点，也要问缺了什么。
State 则是模型层。Arc 在 2025 年 6 月 23 日发布 State，并把它称为 first generation virtual cell model。官方页面说它面向 stem cells、cancer cells 和 immune cells，预测这些细胞对 drugs、cytokines 或 genetic perturbations 的反应；训练材料包括 nearly 170 million observational cells 和 over 100 million perturbational cells across 70 cell lines；模型可用于 noncommercial use，更多细节放在 manuscript page、preprint 和 GitHub repository。
这些来源的重量不同。官方工具页说明资源和访问入口；发布页说明机构自己的模型口径；预印本和 GitHub 让外部团队看到方法、代码和使用方式；同行评审论文若出现，才能承担更重的固定事实。把这些来源混在一句“模型已经证明”里，会让边界变软。
读 State 这类输出前，研究者先查训练覆盖，再看轨迹是否漂亮。目标细胞类型是否在训练材料里出现过？扰动是基因抑制、药物、细胞因子，还是很少见的组合处理？剂量和时间点有没有相近材料？细胞系背景是否接近本地样本？细胞系外推到原代细胞，培养皿外推到组织环境，短时读数外推到长期命运，都要降级处理。数据资源广，不等于每一次外推都稳。
27.4公开挑战把过度想象拉回基线
Virtual Cell Challenge 2025 的价值在于把一句“模型能预测细胞反应吗”变成公开任务。Arc 在 2025 年 6 月 26 日发布首届挑战，任务聚焦 single gene perturbations。发布页说，Arc 生成了 300,000 个 H1 human embryonic stem cells，也就是 H1 hESCs 的单细胞转录组数据，覆盖 300 个 genetic perturbations，并把数据分段用于 fine-tuning、validation 和 testing。参赛模型要预测单个基因被沉默以后，基因活动会怎样变化。
benchmark 是基准测试，意思是把任务、数据和指标固定下来，让不同模型在相同条件下比较。leaderboard 是排行榜，显示模型在某些指标上的位置。排行榜有用，因为它把比较公开化；排行榜也容易让人只看名次，忘记任务条件和指标边界。最终排行榜和 Generalist Prize 让评测留下公开记录，可这份记录仍锁在 H1 hESC、单基因扰动和指标体系里。一个模型在某个公开任务里领先，不能自动外推到另一种细胞、另一种扰动或真实组织。
2025 年 12 月 6 日的 wrap-up 页面给了这场挑战最重要的边界。页面写到，over 5,000 people registered across 114 countries，over 1,200 teams submitted results，over 300 teams made final submissions；同时也明确说，perturbation prediction models are not yet consistently outperforming naive baselines across all metrics。naive baseline 可译作朴素基线，指用很简单的规则或统计方法得到的参照结果。复杂模型如果还不能在所有指标上稳定超过朴素基线，说明任务远没有被“模型规模”自动解决。
这句话不能单独读成失败。wrap-up 同时说，扰动区分能力和差异表达基因识别等核心能力有进步。更稳的读法是：公开挑战显示了进步，也显示了底线。模型已经能在某些能力上前进，但仍没有在所有指标上稳定越过简单参照。
H1 胚胎干细胞里的单基因 CRISPRi 结果，也不能外推到多基因组合、长期培养、组织微环境、细胞间互作或病人来源样本。公开挑战把过度想象拉回可比较的任务，模型若要进入本地实验，还要重新面对细胞背景、扰动效率、剂量、时间点、批次和读数窗口。
27.5另一条线从 DNA 序列往外推
另一条线从 DNA 序列出发。genome 是基因组，指一个生物体遗传信息的总和；non-coding region 是非编码区域，指不直接编码蛋白质序列的 DNA 区域；regulatory sequence 是调控序列，指影响基因何时、何地、以多大程度表达的片段。sequence-to-function model 是序列到功能模型，试图从 DNA 序列预测功能读数。genome track 是基因组轨道，是沿基因组坐标展开的信号，比如基因表达、染色质开放、组蛋白修饰或转录因子结合。
和蛋白折叠预测相比，这条线把问题放在 DNA 序列怎样影响表达、转录起始、染色质可及性、转录因子结合、染色质接触图和剪接上。非编码变异难解释，正因为它常常不改变蛋白氨基酸，却可能改变调控信号。一个碱基变化可能让增强子弱一些，让某个转录因子更难结合，或者让 RNA 剪接换一个位置。
variant effect prediction 是变异效应预测，问一个变异会不会改变某种功能信号。chromatin accessibility 是染色质可及性，表示一段 DNA 是否更容易被调控蛋白接触；transcription factor binding 是转录因子结合，问某个调控蛋白是否更可能贴到这段序列上；splicing 是剪接，指 RNA 前体怎样剪去内含子、连接外显子，形成成熟转录本。
基因组浏览器里的轨道变化很容易让人兴奋。某个变异附近的开放染色质信号下降，看起来像增强子失效；某个转录因子结合信号变弱，看起来像 motif 被破坏；某个剪接轨道改变，看起来像转录本会换一种形态。它们都是候选解释，需要细胞类型、组织背景和实验验证。轨道变化强，不等于疾病因果成立；轨道变化弱，也不等于变异一定无关。
27.6AlphaGenome 要用两层口径
AlphaGenome 需要用 2025 和 2026 两层口径。Google DeepMind 在 2025 年 6 月 25 日发布 AlphaGenome 博客，并通过 AlphaGenome API 提供非商业研究试用入口。同一页面后来加上 January 2026 update，指向 Nature 论文和模型访问。2026 年 1 月 28 日，Nature 发表论文 Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome。官方博客、API 访问、GitHub 仓库、模型权重条款和同行评审论文是不同入口，不该混成一个来源。
Nature 论文给出的能力边界很具体。AlphaGenome 输入 1 Mb DNA sequence，预测 thousands of functional genomic tracks up to single-base-pair resolution。模态包括 gene expression、transcription initiation、chromatin accessibility、histone modifications、transcription factor binding、chromatin contact maps、splice site usage，以及 splice junction coordinates and strength。
论文还写到，AlphaGenome 在 22 of 24 genome track prediction tasks 和 25 of 26 variant effect prediction tasks 上达到 state-of-the-art performance。
这里还要注意口径差异。DeepMind 博客写的是单条 DNA 序列预测中 22 out of 24 evaluations 优于最佳外部模型，变异调控效应预测中 matched or exceeded 24 out of 26 evaluations；Nature 论文里写成 22 of 24 genome track prediction tasks 和 25 of 26 variant effect prediction tasks。面向固定事实时，采用同行评审论文口径更稳。
读 AlphaGenome 输出前，研究者会先查输入记录。区间是否覆盖候选增强子、启动子、剪接位点和附近基因？变异落在什么位置，离目标基因多远？选择的是哪种细胞类型或组织轨道？参考序列和变异序列是否写反？这个模型版本是什么？这些小问题决定轨道变化有没有语境。
DeepMind 官方博客也给出使用边界：AlphaGenome is now available for non-commercial use via AlphaGenome API；预测 intended only for research use，haven’t been designed or validated for direct clinical purposes。GitHub 上的 alphagenome 仓库提供 API client、示例和文档，alphagenome_research 则提供研究代码和模型权重使用路径；权重入口需要接受 non-commercial model terms。它可以成为强 sequence-to-function 研究模型，不能被写成个人疾病风险解释器或商业自由调用的临床工具。
27.7模型输出要拆成实验动作
模型真正改变的，是第一轮实验问题的排列方式。虚拟细胞模型如果预测某个药物会降低炎症基因，实验表先安排剂量梯度、时间点、阴性处理、已知阳性刺激、单细胞测序、蛋白读数和功能读数。基因组模型如果预测某个非编码变异改变增强子活性，实验表也先选择合适细胞类型，把候选片段和变异形式拆进实验。
reporter assay 是报告基因实验。它把候选调控片段接到报告系统上，比较不同序列的相对活性。这种实验读数干净，适合问一个片段在特定细胞中能不能推动表达；它也会丢掉远端调控、三维接触、染色质环境和发育阶段。CRISPR editing 可以在更接近内源环境中修改变异，再看表达、剪接或功能是否变化。MPRA 可以同时测试大量调控片段或变体。eQTL 共定位会把遗传变异和表达变化联系起来追问。splicing assay 则专门问剪接是否按预测改变。
不同实验问的问题不一样。报告基因实验问候选片段有没有相对活性；编辑实验问内源位置改变后读数是否变化；MPRA 问许多片段或变体在同一体系里的相对排序；eQTL 共定位问遗传信号和表达信号是否指向同一位置；剪接实验问 RNA 连接方式是否改变。把这些实验混成一种“验证”，会让模型分数承担不该承担的重量。
模型和实验冲突时，回查清单要具体。虚拟细胞预测某个处理让状态回落，实验里却看到应激和死亡，要查剂量、时间点、细胞密度、培养基、扰动效率和读数窗口。AlphaGenome 预测某个变异影响增强子，报告基因实验没有读出差异，要查片段长度、细胞类型、启动子选择、染色质背景、转染效率、模型版本和输入记录。冲突不是结束，它常常是定位训练覆盖、输入记录和实验体系差异的开始。
预测让候选问题更早进入实验计划，也让错误更早暴露。能追溯输入和版本，阴性结果才有解释空间；能保留对照和本地样本，阳性结果才不会被模型光环带偏。
27.8VUS 和 clinical use 不能被模型分数越过
临床遗传报告上的 VUS，是 variant of uncertain significance，中文常译为意义未明变异。这个名字本身就在提醒边界：现有证据还不足以把它归为 pathogenic、likely pathogenic、benign 或 likely benign。ClinVar 使用 ACMG/AMP 推荐的胚系变异分类词，也会显示不同提交者之间的冲突分类。临床解释从来不只看一个计算分数。
clinical use 指把结果用于临床解释、诊断、风险评估、治疗决策或家系管理。AlphaGenome 官方博客已经把边界说得很直白：预测 intended only for research use，haven’t been designed or validated for direct clinical purposes。模型分数不能把 VUS 推成 pathogenic 或 benign，也不能单独改变诊断、治疗或家系管理。
更稳的角色是排序。模型可以提示哪个变异更值得做报告基因实验，哪个更值得做 CRISPR editing，哪个需要查剪接实验，哪个需要看 eQTL 或组织特异轨道。临床解释仍要回到群体频率、家系共分离、临床表型、功能实验、专业流程和现行指南。一个轨道变化强的变异，可能值得优先追问；一个轨道变化弱的变异，也可能因为细胞类型不对、发育阶段不对或远端调控没覆盖而被低估。
这条边界也保护实验。把 VUS 直接写成疾病结论，会让实验背上不该背的临床重量；把模型分数完全丢掉，又可能错过有信息量的候选。研究模型最合适的位置，是把后续实验排序变清楚，让证据继续增长，而不是替现有临床流程作结论。
把这些表再放回眼前：基因敲低列表提醒人先看扰动方式和效率；药物浓度表提醒人剂量和时间点会改变方向；训练数据说明提醒人模型见过什么、没见过什么；状态轨迹提醒人预测要拆成转录组、蛋白、活性和图像读数；基因组浏览器轨道提醒人 DNA 区间、细胞类型和模型版本必须可追溯；报告基因实验表提醒人，候选解释要落到可复查的实验动作。
虚拟细胞和 AlphaGenome 这样的模型都把能力提前到实验设计之前。候选扰动会更早出现，候选变体会更早排序，模型版本、输入记录、训练覆盖和使用条款也会更早变得重要。预测提前，不会让对照、样本、本地验证和临床边界退后。
能力提前还会把另一类问题推到前台。模型访问权限、输入记录、版本保存、数据再使用、样本同意、外部复核、合成服务、筛查记录和责任归属，开始进入同一张表。这里先留下一个判断习惯：越早得到预测，越早写清来源；越早排列候选，越早安排对照；越早靠近临床语境，越要把研究用途和临床用途分开。